СПИРИВА РЕСПИМАТ Берингер

Состав Спирива Респимат раствор д/инг. 2,5 мкг/доз с ингалятором Респимат 60 ингаляций №1

Торговое название: СПИРИВА® РЕСПИМАТ® (SPIRIVA RESPIMAT)
Активное вещество: tiotropium bromide
Код АТХ: R03BB04
КФГ: Бронхолитический препарат - блокатор м-холинорецепторов
Коды МКБ-10 (показания): J43, J44, J45
Регистрационный номер: ЛП-000890

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СОСТАВ И УПАКОВКА
Раствор для ингаляций прозрачный бесцветный или почти бесцветный.
1 доза: тиотропия бромида моногидрат - 3.1235 мкг, что соответствует содержанию тиотропия 2.5 мкг
Вспомогательные вещества: бензалкония хлорид - 1.105 мкг, динатрия эдетат - 1.105 мкг, хлористоводородная кислота 1М - до pH 2.8 - 3.0, вода - до 11.05 мг.
60 доз (4 мл) - картриджи (1) вместимостью 4.5 мл - цилиндры алюминиевые (1) в комлекте с ингалятором - пачки картонные.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Тиотропия бромид - м-холиноблокатор длительного действия. Препарат обладает одинаковым сродством к M1-М5 подтипам мускариновых рецепторов. Результатом ингибирования М3-рецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленной диссоциацией препарата от М3-рецепторов; период полудиссоциации существенно более длительный, чем у ипратропия бромида.
При ингаляционном способе введения тиотропия бромид, как N-четвертичное производное аммония, оказывает местный избирательный эффект (на бронхи), при этом в терапевтических дозах не вызывает системных м-холиноблокирующих побочных эффектов. Диссоциация от М2-рецепторов происходит быстрее, чем от М3-рецепторов, что свидетельствует о преобладании селективности в отношении М3 подтипа рецепторов над М2-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация препарата из связи с рецепторами обусловливают выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
Бронходилатация, развивающаяся после ингаляции тиотропия бромида, обусловлена, в первую очередь, местным (на дыхательные пути), а не системным действием.
В клинических исследованиях было показано, что применение препарата Спирива® Респимат® 1 раз/сут приводит к значительному улучшению (по сравнению с плацебо) функции легких (объем форсированного выдоха за 1 секунду ОФВ1 и форсированная жизненная емкость легких ФЖЕЛ) в течение 30 минут после использования первой дозы. Улучшение функции легких сохраняется в течение 24 ч при равновесной концентрации.
Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение одной недели. Спирива® Респимат® значительно улучшал утреннюю и вечернюю пиковую объемную скорость выдоха (ПОСВ), измеренную больными. Применение препарата Спирива® Респимат® приводило к уменьшению (по сравнению с плацебо) использования бронходилататора в качестве средства скорой помощи. Бронходилатирующий эффект препарата сохраняется на протяжении 48 недель применения препарата; признаков привыкания не отмечается.
Анализ комбинированных данных двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, перекрестных клинических исследований показал, что бронходилатирующий эффект препарата Спирива® Респимат® (5 мкг) после 4-недельного периода лечения был в количественном отношении выше, чем эффект препарата Спирива® (18 мкг).
В долгосрочных (12-месячных) исследованиях было установлено, что Спирива® Респимат®значительно уменьшает одышку; улучшает качество жизни; снижает психосоциальное воздействие ХОБЛ и увеличивает активность.
Препарат Спирива® Респимат® достоверно улучшал общее состояние здоровья (общий балл) по сравнению с плацебо к концу двух 12-месячных исследований, это различие сохранялось на протяжении всего периода лечения; препарат Спирива® Респимат® значительно уменьшал число обострений ХОБЛ, и увеличивал период до момента первого обострения по сравнению с плацебо.
Доказано, что Спирива® Респимат® уменьшает риск обострения ХОБЛ и значительно снижает количество случаев госпитализации.
При ретроспективном анализе отдельных клинических исследований было замечено статистически недостоверное увеличение, по сравнению с плацебо, количества случаев смерти у пациентов с нарушениями ритма сердца. Однако эти данные статистически не подтверждены и могут быть связаны с заболеванием сердца.

ФАРМАКОКИНЕТИКА
Тиотропия бромид - четвертичное производное аммония, умеренно растворимое в воде. Тиотропия бромид выпускается в виде раствора для ингаляций, который применяется с помощью ингалятора Респимат®. Приблизительно 40% от величины ингаляционной дозы осаждается в легких, остальное количество поступает в ЖКТ. Некоторые фармакокинетические данные, описанные ниже, были получены при использовании доз, превышающих рекомендуемые для лечения.
Всасывание
После ингаляции раствора молодыми здоровыми добровольцами установлено, что в системную циркуляцию поступает около 33% от величины ингаляционной дозы. Прием пищи не влияет на всасывание тиотропия бромида, в связи с тем, что он плохо всасывается из ЖКТ. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 2-3%. Cmax в плазме наблюдается через 5 мин после ингаляции.
Распределение
Связывание препарата с белками плазмы составляет 72%; Vd - 32 л/кг. На стадии динамического равновесия пиковая концентрация тиотропия бромида в плазме у пациентов с ХОБЛ составляет 10.5-11.7 пг/мл через 10 мин после применения препарата в дозе 5 мкг с помощью ингалятора Респимат®. На стадии динамического равновесия наименьшая концентрация в плазме составила 1.49-1.68 пг/мл. Исследования показали, что тиотропия бромид не проникает через ГЭБ.
Метаболизм
Степень биотрансформации незначительна. Это подтверждается тем, что после в/в введения препарата молодым здоровым добровольцам в моче обнаруживается 74% субстанции тиотропия бромида в неизмененном виде. Тиотропия бромид является эфиром, который расщепляется на этанол-N-метилскопин, и дитиенилгликолиевую кислоту; эти соединения не связываются с мускариновыми рецепторами.
В исследованиях in vitroпоказано, что некоторая часть препарата (< 20% от дозы после в/в введения) метаболизируется путем окисления цитохромом Р450 с последующей конъюгацией с глютатионом и образованием различных метаболитов. Данный механизм может тормозиться ингибиторами изоферментов CYP 2D6 и 3А4 (хинидин, кетоконазол и гестоден). Таким образом, CYP2D6 и 3А4 участвуют в метаболизме препарата. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует цитохромом Р450 1А1, 1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А в микросомах печени человека.
Выведение
Терминальный T1/2 тиотропия бромида после ингаляции составляет 5-6 дней. Общий клиренс после в/в введения препарата молодым здоровым добровольцам составлял 880 мл/мин, при индивидуальной вариабельности 22%. Тиотропия бромид после в/в введения в основном выводится почками в неизмененном виде (74%). После ингаляции раствора почечная экскреция составляет 20.1-29.4%, оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о его канальцевой секреции. После длительного ингаляционного приема препарата 1 раз/сут пациентами с ХОБЛ фармакокинетические равновесие достигается на 7 день; при этом в дальнейшем не наблюдаемся кумуляции.
Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтических пределах после в/в применения, ингаляции сухого порошка и ингаляции раствора.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
В пожилом возрасте отмечается снижение почечного клиренса тиотропия бромида (326 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте до 58 лет и 163 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 70 лет), что, возможно, объясняется снижением функции почек. Экскреция тиотропия бромида с мочой после ингаляционного применения снижается с 14% у молодых здоровых добровольцев примерно до 7% у пациентов с ХОБЛ, однако концентрация в плазме у пациентов пожилого возраста с ХОБЛ существенно не изменялась, если учитывать меж- и внутрииндивидуальную вариабельность (после ингаляции сухого порошка AUC увеличивалась на 43%).
Небольшие нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин), которые могут наблюдаться у пациентов пожилого возраста, сопровождаются незначительным увеличением концентрации тиотропия бромида в плазме (после в/в инфузии AUC увеличивалась на 39%). У пациентов с ХОБЛ и умеренными или значительными нарушениями функции почек (КК<50 мл/мин) в/в применение тиотропия бромида приводило к двукратному увеличению концентрации в плазме (AUC увеличивалась на 82%), аналогичное повышение концентрации в плазме отмечалось и после ингаляции сухого порошка.
Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тиотропия бромида, так как тиотропия бромид преимущественно выводится почками.

ПОКАЗАНИЯ
— для поддерживающего лечения пациентов с ХОБЛ, хроническим бронхитом, эмфиземой легких;
— для поддерживающей терапии при сохраняющейся одышке;
— для улучшения качества жизни, нарушенного вследствие ХОБЛ;
— для снижения частоты обострений.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ
Рекомендуемая терапевтическая доза составляет 2 ингаляционные дозы спрея из ингалятора Респимат® (5 мкг/доза) 1 раз/сут, в одно и то же время дня.
У пожилых пациентов, пациентов с нарушениями функции печени и пациентов с незначительными нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) можно использовать препарат Спирива® Респимат® в рекомендуемой дозе.
Однако, использование препарата у пациентов с умеренными или значительными нарушениями функции почек (КК менее 50 мл/мин) должно тщательно мониторироваться.
ХОБЛ обычно не встречается у детей. Безопасность и эффективность применеия препаратаСпирива® Респимат® у детей не изучены.

Правила применения ингалятора Спирива® Респимат®
Перед первым использованием ингалятора необходимо осуществить действия, приведенные ниже под номерами 1-6.
Вставка картриджа
1. При закрытом зеленом колпачке нажать стопорную кнопку и снять прозрачную гильзу вниз.
2. Вынуть картридж из упаковки. Вставить его тонким концом в ингалятор до фиксации. Чтобы убедиться в том, что картридж полностью вставлен, следует осторожно надавить картриджем на твердую поверхность. После того, как картридж вставлен в ингалятор, не нужно его вынимать.
3. Одеть снова прозрачную гильзу. После этого гильза не должна больше сниматься.
Подготовка к первому использованию ингалятора
4.Следует держать ингалятор вертикально с одетым зеленым колпачком. Нужно повернуть прозрачную гильзу в направлении красных стрелок, указанных на этикетке, до щелчка (пол-оборота).
5. Снять зеленый колпачок.
6. Направить ингалятор вниз. Нажать кнопку подачи дозы. Закрыть зеленый колпачок.
Селедует повторить этапы 4, 5 и 6 до появления аэрозольного облачка.
Затем повторить этапы 4, 5 и 6 еще три раза, чтобы обеспечить подготовку ингалятора для применения.
Теперь ингалятор Спирива® Респимат® готов к применению.
Осуществление этих этапов не уменьшает число доз препарата. После подготовки ингалятор Спирива® Респимат® позволяет высвободить 30 доз (60 ингаляций).

Использование ингалятора
I.Держать ингалятор вертикально с одетым зеленым колпачком, чтобы предотвратить случайное высвобождение лекарства. Повернуть прозрачную гильзу по направлению красных стрелок, указанных на этикетке, до щелчка (пол оборота).
II. Снять зеленый колпачок. Выдохнуть медленно и глубоко. Охватить плотно губами конец мундштука. Воздушное отверстие ингалятора должно быть при этом свободно. Направить ингалятор к задней части глотки.
Во время медленного и глубокого вдоха через рот нажать кнопку подачи дозы и продолжать вдох как можно дольше. Задержать дыхание на 10 секунд или так долго, как удобно.
III. Повторить этапы I-II, чтобы получить полную дозу. Следует использовать этот ингалятор только 1 раз/сут.
Закрыть зеленый колпачок ингалятора до его следующего применения.
Если ингалятор Спирива® Респимат® не использовался более 7 дней, следует направить его перед применением вниз и нажать 1 раз на кнопку подачи дозы. Если ингалятор не использовался более чем 21 день, повторить этапы 4-6 до получения аэрозольного облачка. Затем повторить этапы 4-6 еще три раза.
Определение момента, когда нужно начать пользоваться новым ингалятором
Ингалятор Спирива® Респимат® содержит 30 доз (60 ингаляций). Указатель доз показывает, сколько примерно препарата еще осталось. Когда указатель ингалятора покажет на красную область шкалы, это означает, что лекарства осталось примерно на 7 дней (14 ингаляций). В этот промежуток времени необходимо получить рецепт на новый ингалятор Спирива® Респимат®.
Когда указатель ингалятора достигнет конца красной области шкалы (т.е. когда использовано 30 доз), это означает, что ингалятор пуст. Произойдет автоматическое блокирование ингалятора. С этого момента времени поворот прозрачной гильзы будет невозможен.
После первого использования ингалятор Спирива® Респимат® должен быть утилизирован не позднее, чем через 3 месяца, даже если не все количество лекарства было применено.

Уход за ингалятором
Мундштук и металлическую часть распылителя необходимо чистить влажной мягкой тканевой салфеткой, как минимум, 1 раз в неделю. Небольшое обесцвечивание мундштука не влияет на функционирование ингалятора. При необходимости вытирать ингалятор также и снаружи влажной тканевой салфеткой.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Многие из перечисленных ниже нежелательных реакций могут быть обусловлены м-холиноблокирующим свойствами препарата.
Побочные реакции были выявлены на основании данных, полученных при проведении клинических исследований и отдельных сообщений в течение пострегистрационного использования препарата.
Со стороны обмена веществ: дегидратация*.
Со стороны нервной системы: нечасто (≥0.1% и <1%) - головокружение; бессонница*.
Со стороны органа зрения: редко (≥0.01% и <0.1%) - повышение внутриглазного давления, глаукома, нечеткое зрение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто (>0.1% и <1%) - мерцательная аритмия, тахикардия (включая суправентрикулярную тахикардию), ощущение сердцебиения.
Со стороны органов дыхания: нечасто (≥0.1% и <1%) - кашель, носовое кровотечение, фарингит, дисфония; редко (≥0.01% и < 0.1%) - парадоксальный бронхоспазм, ларингит; синусит*.
Со стороны пищеварительной системы: часто (≥1% и <10%) - незначительная преходящая сухость слизистой оболочки глотки; нечасто (>0.1% и <1%) - запор, кандидоз полости рта, дисфагия; редко (≥0.01% и <0.1%) - гастроэзофагеальный рефлюкс, гингивит, глоссит, стоматит; кишечная непроходимость, включая паралитическую кишечную непроходимость*.
Со стороны кожных покровов: редко (≥0.01% и <0.1%) - кожные инфекции и язвы на коже, сухость кожи.
Аллергические реакции: нечасто (>0.1% и <1%) - сыпь, зуд; редко (≥0.01% и <0.1%) - ангионевротический отек, крапивница; гиперчувствительность, включая реакции немедленного типа*.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: припухлость суставов*.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто (>0.1% и <1%) - дизурия, задержка мочи (чаще у мужчин с наличием предрасполагающих факторов); редко (≥0.01% и <0.1%) - инфекция мочевыводящих путей.
* в объединенной базе клинических исследований данные побочные реакции не были выявлены; отмечены лишь единичные сообщения о данных побочных реакциях при широком применении препарата, однако связь с м-холиноблокирующим действием препарата не доказана; частоту этих редких явлений трудно оценить.

Противопоказания Спирива Респимат раствор д/инг. 2,5 мкг/доз с ингалятором Респимат 60 ингаляций №1

— детский возраст до 18 лет (ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности);
— гиперчувствительность к атропину или его производным, например, ипратропия бромиду, окситропия бромиду или к любому компоненту препарата.

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ
Клинических данных о безопасности и эффективности применения препарата Спирива® Респимат® при беременности нет.
В доклинических исследованиях не получено указаний на прямые или опосредованные неблагоприятные влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, процесс родов или постнатальное развитие.
Клинических данных о безопасности и эффективности применения тиотропия бромида в период грудного вскармливания нет.
Препарат не должен применяться у беременных или кормящих грудью женщин, если только потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка. На период применения препарата необходимо прекратить кормление грудью ребенка.

Особые условия Спирива Респимат раствор д/инг. 2,5 мкг/доз с ингалятором Респимат 60 ингаляций №1

Передозировка
При применении препарата в высоких дозах возможны проявления м-холиноблокирующего действия. После 14-дневного ингаляционного применения тиотропия бромида в дозах, достигавших 40 мкг, у здоровых лиц не наблюдалось значимых неблагоприятных явлений, кроме чувства сухости слизистых оболочек носа и ротоглотки, частота которых зависела от величины дозы (10-40 мкг/сут). Исключение составляло отчетливое снижение саливации, начиная с 7 дня применения препарата. В шести долгосрочных исследованиях у пациентов с ХОБЛ при ингаляционном применении раствора тиотропия бромида в суточной дозе 10 мкг в течение 4-48 недель не наблюдалось существенных нежелательных явлений.
Вследствие низкой пероральной биодоступности возникновение острой интоксикации в случае непреднамеренного проглатывания раствора тиотропия бромида для ингаляций из картриджа маловероятно.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Хотя специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось, тиотропия бромид применялся совместно с другими препаратами, применяющимися для лечении ХОБЛ, включая симпатомиметические бронходилататоры, метилксантины, ГКС для приема внутрь и ингаляционного применения; при этом клинических признаков лекарственных взаимодействий не отмечалось.
Длительное совместное применение тиотропия бромида с другими м-холиноблокирующим препаратами не изучалось. Поэтому долгосрочное совместное применение препарата Спирива® Респимат® с другими м-холиноблокирующими препаратами не рекомендуется.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
Препарат отпускается по рецепту.

УСЛОВИЯ И СРОКИ ХРАНЕНИЯ
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Препарат следует использовать в течение 3 месяцев после первой ингаляции.
Срок годности - 3 года.
Владелец регистрационного удостоверения:
BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL (Германия) произведено BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA (Германия).
Особые указания
Препарат Спирива® Респимат®, как бронходилататор, применяемый 1 раз/сут для поддерживающего лечения, не должен применяться в качестве начальной терапии при острых приступах бронхоспазма, то есть в неотложных случаях.
После применения препарата могут развиваться немедленные реакции повышенной чувствительности.
Спирива® Респимат®, как и другие м-холиноблокирующие средства, должен применяться с осторожностью у больных с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря.
Ингаляция препарата может вызывать бронхоспазм.
При умеренной или выраженной почечной недостаточности (КК < 50 мл/мин) прием препарата следует вести под тщательным наблюдением, как и при приеме всех лекарственных препаратов, экскретируемых преимущественно почками.
Перед началом применения пациенты должны быть ознакомлены с инструкцией по применению.
Не следует допускать попадания раствора или аэрозоля в глаза. Боль или дискомфорт в глазах, нечеткое зрение, зрительные ореолы в сочетании с покраснением глаз, отек конъюнктивы и роговицы могут быть симптомами острой закрытоугольной глаукомы. При развитии любой комбинации этих симптомов следует немедленно обратиться к специалисту. Глазные капли, обладающие миотическим действием, не считаются эффективным лечением.
Спирива® Респимат® не должен использоваться чаще, чем 1 раз/сут.
Картриджи Спирива® должны использоваться только с ингалятором Респимат®.