Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения ФЕМОСТОН® Мини
Торговое название препарата: Фемостон® Мини
МНН или группировочное название: Дидрогестерон + Эстрадиол &
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав:
Действующие вещества: дидрогестерон - 2,5 мг, эстрадиола гемигидрат- 0,517 мг (в пересчете на эстрадиол - 0,5 мг).
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 117,4 мг; гипромеллоза (НРМС 2910) - 2,8 мг; крахмал кукурузный - 14,7 мг; кремния диоксид коллоидный - 1,4 мг; магния стеарат - 0,7 мг.
Пленочная оболочка: пленочное покрытие YELLOW 1 (макрогол 3350 - 20,2%, поливиниловый спирт - 40,0%, тальк - 14,8%, титана диоксид (Е 171) - 20,55%, краситель железа оксид желтый (Е 172) -4,45%) - 4,0 мг.
Описание: Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой "379" на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа: противоклимактерическое средство комбинированное (эстроген+гестаген)
АТХ: G.03.F.A.14 Дидрогестерон и эстроген

Фармакодинамика:
Эстрадиол
Эстрадиола гемигидрат, входящий в состав препарата Фемостон® мини, при растворении переходит в 17-β-эстрадиол, идентичный эндогенному эстрадиолу человека, который является наиболее активным эстрогеном.
Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в организме у женщин в постменопаузальном периоде и уменьшает выраженность менопаузальных симптомов.
При назначении препарата Фемостон® мини снижение частоты "приливов" средней тяжести и тяжелой степени было статистически достоверным по сравнению с плацебо, начиная с 4 недели терапии. Количество умеренных и выраженных приливов далее снижалось на 13 неделе до прекращения терапии.
Дидрогестерон
Дидрогестерон - прогестаген, эффективный при приеме внутрь и имеющий схожую с парентерально вводимым прогестероном активность.
Поскольку эстрогены способствуют пролиферации эндометрия, заместительная гормональная терапия (ЗГТ) только эстрогенами повышает риск гиперплазии эндометрия и рака. Включение дидрогестерона значительно снижает увеличенный под действием эстрогенов риск развития гиперплазии эндометрия у женщин с сохраненной маткой.
В ходе клинических исследований было показано, что препарат Фемостон® мини обеспечивает ослабление симптомов, связанных с нехваткой эстрогенов, и характера кровотечений. Ослабление менопаузальных симптомов достигалось в течение первых недель лечения.

Фармакокинетика:
Эстрадиол
Всасывание
Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц, микронизированный эстрадиол легко всасывается из желудочно-кишечного тракта.
Распределение
Эстрадиол (как и другие эстрогены) можно обнаружить как в связанном, так и в свободном состоянии. Около 98-99% дозы эстрадиола связывается с белками плазмы крови, из которых 30-52% - с альбумином и около 46-69% - с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ).
Метаболизм
После приема внутрь эстрадиол активно метаболизируется в печени. Основными неконъюгированными и конъюгированными метаболитами являются эстрон и эстрона сульфат, обладающие эстрогенной активностью. Эстрона сульфат может подвергаться кишечно-печеночной рециркуляции.
Выведение
Эстрон и эстрадиол выводятся в конъюгированном с глюкуроновой кислотой состоянии почками. Период полувыведения (Т1/2) составляет 10-16 ч. Эстрогены проникают в грудное молоко.
Зависимость концентрации эстрадиола от времени и дозы
При ежедневном приеме препарата Фемостон® мини концентрация эстрадиола в плазме крови достигает постоянной величины примерно через 5 дней. Обычно данный показатель достигается в течение 8-11 дней после начала терапии.
Дидрогестерон
Всасывание
После приема внутрь дидрогестерон быстро всасывается. Значение времени наступления максимальной концентрации (Тmах) для дидрогестерона варьирует от 30 минут до 2,5 часов. Биодоступность дидрогестерона - 28%.
Распределение
Более 90% дидрогестерона и 20а-дигидродидрогестерона (ДГД) связываются с белками плазмы крови.
Метаболизм
После приема внутрь дидрогестерон быстро метаболизируется до ДГД. Максимальная концентрация ДГД в плазме крови достигается приблизительно через 1,5 ч после приема препарата. Концентрация ДГД в плазме крови существенно превышает исходную концентрацию дидрогестерона, соотношения значений площади под кривой “концентрация- время” (AUC) и максимальной концентрации (Сmах) ДГД к дидрогестерону составляют около 40 и 25 соответственно. Период полувыведения составляет для дидрогестерона 5-7 часов, для ДГД 14-17 часов.
Общей характерной особенностью всех метаболитов дидрогестерона является сохранение конфигурации 4,6-диен-3-она исходного вещества и отсутствие 17α-гидроксилирования, что обуславливает отсутствие эстрогенной и андрогенной активностей.
Выведение
Полностью дидрогестерон выводится через 72 ч. В среднем, 63% от принятой дозы выводится почками. Общий плазменный клиренс - 6,4 л/мин. ДГД определяется в моче преимущественно в виде конъюгата глюкуроновой кислоты.
Зависимость концентрации дидрогестерона от времени и дозы
Сравнение кинетики разовой и многократных доз (от 2,5 до 10 мг) показывает, что фармакокинетические свойства дидрогестерона и ДГД не меняются при приеме многократных доз.
Равновесная концентрация дидрогестерона была достигнута через 3 дня после начала приема.

Показания:
Заместительная гормональная терапия расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе (не ранее чем через 12 месяцев после последней менструации).

Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
- Диагностированный или предполагаемый рак молочной железы.
- Диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (например, рак эндометрия).
- Диагностированные или предполагаемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома).
- Кровотечения из влагалища неясной этиологии.
- Нелеченная гиперплазия эндометрия.
- Тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз, тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения).
- Острые или хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени), в том числе злокачественные опухоли печени.
- Порфирия.
- Множественные или выраженные факторы артериального или венозного тромбоза, связанные с врожденной или приобретенной предрасположенностью, например, недостаточность протеина С, недостаточность протеина S, недостаточность антитромбина III, наличие антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт), стенокардия, длительная иммобилизация, тяжелые формы ожирения (индекс массы тела более 30 кг/м2), заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий, транзиторные ишемические атаки, осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий.
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.
- Менингиома.
Прием препарата Фемостон® мини следует прекратить при выявлении противопоказаний и/или при возникновении следующих состояний:
- желтухи и/или нарушения функции печени;
- неконтролируемой артериальной гипертензии;
- впервые появившейся на фоне применения препаратов для ЗГТ мигренеподобной головной боли.
С осторожностью:
С осторожностью ЗГТ назначается женщинам, если какое-либо из перечисленных состояний диагностировано в настоящее время, случалось ранее и/или усиливалось во время беременности или предшествующей гормональной терапии:
- Лейомиома матки, эндометриоз.
- Наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, родственников 1-ой степени родства с раком молочной железы).
- Артериальная гипертензия.
- Доброкачественные опухоли печени.
- Сахарный диабет, как при наличии сосудистых осложнений, так и в случае их отсутствия.
- Холелитиаз.
- Мигрень или сильная головная боль.
- Системная красная волчанка.
- Гиперплазия эндометрия в анамнезе.
- Эпилепсия.
- Бронхиальная астма.
- Отосклероз.
Следует принимать во внимание, что данные состояния могут рецидивировать или усилиться во время терапии препаратом Фемостон® мини.

Необходимо соблюдать меры предосторожности в следующих случаях:
- у пациенток с хронической сердечной и почечной недостаточностью;
- у пациенток в случае наличия факторов риска развития тромбозов и тромбоэмболий в семейном анамнезе (тромбоэмболические осложнения у родственников 1-й степени родства в молодом возрасте) необходимо проводить скрининг, предварительно проконсультировав пациентку относительно его ограничений (только часть тромбофилических дефектов может быть выявлена с помощью скрининга);
- у пациенток, получающих антикоагулянтную терапию, необходимо внимательно рассматривать назначение препарата Фемостон® мини с точки зрения соотношения "польза/риск".

Беременность и лактация:
Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.
Результаты большинства эпидемиологических исследований с анализом данных о неумышленном приеме беременными комбинаций эстрогенов и прогестагенов, свидетельствуют об отсутствии тератогенного и фетотоксического действий препаратов на плод. Имеющиеся данные о приеме эстрадиола/дидрогестерона беременными женщинами ограничены.
При возникновении беременности на фоне лечения препаратом Фемостон® мини терапия должна быть немедленно прекращена.

Способ применения и дозы:
Препарат принимают внутрь ежедневно, в непрерывном режиме по 1 таблетке в сутки (желательно в одно и то же время суток), независимо от приема пищи.
Пациентки, делающие переход с другого непрерывного последовательного или циклического режима приема препарата, должны закончить текущий цикл, а затем перейти на препарат Фемостон® мини. Пациентки, не получающие препараты для ЗГТ или переходящие с непрерывного режима применения комбинированных препаратов для ЗГТ , могут начать прием препарата Фемостон® мини в любой день.
Если пациентка пропустила прием таблетки, ее необходимо принять в течение 12 часов после обычного времени приема; в противном случае пропущенную таблетку принимать не следует, а на следующий день необходимо принять таблетку в обычное время. Пропуск приема препарата может увеличивать вероятность “прорывного” маточного кровотечения или мажущих кровянистых выделений.
Для начала и продолжения терапии постменопаузальных расстройств, следует принимать наименьшую эффективную дозу в течение наименьшего периода времени (см. раздел "Особые указания").
Непрерывную комбинированную терапию можно начинать с препарата Фемостон® мини или препарата линейки Фемостон® с содержанием дидрогестерона 5 мг и эстрадиола 1 мг в одной таблетке в зависимости от времени после наступления менопаузы и выраженности симптомов.
Прием комбинированного препарата для ЗГТ Фемостон® мини у женщин с естественной менопаузой можно начинать не ранее чем через 12 месяцев после последней менструации.
Женщины, у которых менопауза обусловлена хирургическим вмешательством, могут начинать прием препарата сразу (по назначению врача в случае наличия симптомов).
Применение в особых клинических группах пациенток
Дети
Показания к применению лекарственного препарата Фемостон® мини у детей отсутствуют.
Пациентки пожилого возраста
Опыт лечения женщин в возрасте старше 65 лет отсутствует.
Нарушение функции почек
Эстрогены могут вызывать задержку жидкости в организме, поэтому пациентки с нарушениями функции почек должны находиться под наблюдением врача.
Нарушение функции печени
Острые или хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени) являются противопоказанием к применению препарата.
Побочное действие
В клинических исследованиях у пациенток, получавших терапию комбинацией эстрадиол/дидрогестерон, наиболее часто встречались: головная боль, боль в животе, напряжение/болезненность молочных желез и боль в спине.
В клинических исследованиях (n=4929) наблюдались следующие нежелательные эффекты с частотой развития, указанной ниже (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов):
очень часто — от 1 на 10 случаев;
часто — от 1 на 100 до 1 на 10 случаев;
нечасто — от 1 на 1000 до 1 на 100 случаев;
редко — от 1 на 10000 до 1 на 1000 случаев;
очень редко — менее 1 на 10000 случаев.
Со стороны нервной системы:
Очень часто — головная боль.
Часто — мигрень, головокружение.
Психические нарушения:
Часто — депрессия, нервозность.
Нечасто — изменение либидо.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Нечасто — венозная тромбоэмболия, повышение артериального давления.
Редко — инфаркт миокарда.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто — боль в животе.
Часто — тошнота, рвота, метеоризм.
Со стороны гепатобилиарной системы:
Нечасто — заболевания желчного пузыря, нарушение функции печени, иногда в сочетании с желтухой, астенией, недомоганием, болью в животе.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
Очень часто — напряжение /болезненность молочных желез.
Часто — "мажущие" кровянистые выделения в постменопаузе, метроррагия, обильное менструальноподобное кровотечение, скудные или отсутствие менструальноподобных кровотечений, ациклические кровянистые выделения, болезненные менструальноподобные кровянистые выделения, боль внизу живота, изменение влагалищной секреции, кандидоз влагалища.
Нечасто — увеличение размеров лейомиомы, увеличение молочных желез, предменструальноподобный синдром.
Со стороны иммунной системы:
Нечасто — повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани:
Очень часто — боль в спине (пояснице).
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:
Часто — аллергические реакции, такие как крапивница, кожная сыпь и зуд.
Редко — сосудистая пурпура, ангионевротический отек.
Инфекционные заболевания:
Нечасто — цистит.
Общие расстройства:
Часто — астенические состояния (слабость, недомогание, усталость), периферические отеки.

Передозировка
Эстрадиол и дидрогестерон — вещества с низкой токсичностью.
В случае передозировки могут развиться такие симптомы, как: тошнота, рвота, напряжение молочных желез, головокружение, боль в области живота, сонливость/слабость и кровотечение "отмены".
Лечение — симптоматическое.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Эстрогенное и гестагенное действие препарата Фемостона мини может снижаться в следующих случаях:
• Метаболизм эстрогенов и гестагенов может усиливаться при одновременном приёме с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени (P450 2В6, 3А4, 3А5, 3А7): противосудорожными (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и противомикробными препаратами (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).
• Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогенов и гестагенов через CYP 450 3А4.
• Ритонавир и нелфинавир хотя и известны как сильные ингибиторы CYP 450 3А4, А5, А7, при одновременном применении с половыми гормонами могут усиливать их метаболизм.
• Усиление метаболизма эстрогенов и гестагенов клинически может проявляться снижением эффекта от применения препарата и изменением интенсивности кровянистых выделений из влагалища.
Эстрогены могут влиять на метаболизм других лекарственных средств:
Эстрогены могут влиять на метаболизм других лекарственных средств за счет конкурентного связывания с ферментами (CYP 450), участвующими в их расщеплении. Это необходимо учитывать для препаратов с узкой широтой терапевтического действия, таких как такролимус и циклоспорин А (CYP 450 3А4, 3А3), фентанил (CYP 450 3А4) и теофиллин (CYP 450 1А2), так как данный вид взаимодействия может привести к увеличению концентрации в плазме крови вышеуказанных препаратов до токсического уровня. В связи с этим может потребоваться тщательное наблюдение за приёмом лекарственных средств в течение длительного периода времени и, возможно, уменьшение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофиллина.
Исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводились.

Особые указания
Препарат назначают только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни. Терапию следует продолжать до тех пор, пока польза от приема препарата превышает риск развития побочных эффектов. Опыт применения препарата у женщин старше 65 лет ограничен.
Сведения о рисках, связанных с ЗГТ в случае преждевременной менопаузы, ограничены.
Из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин более молодого возраста, отношение "польза/риск" у них может быть в пользу ЗГТ по сравнению с женщинами более старшего возраста.
Медицинское обследование
Перед назначением или возобновлением терапии препаратом Фемостон® мини необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез и провести общее и гинекологическое обследование (в том числе и молочных желез) пациентки с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. Во время лечения препаратом Фемостон® мини рекомендуется проводить периодические обследования, частоту и характер которых определяют индивидуально, но не менее 1 раза в 6 месяцев. Целесообразно проведение маммографии для дополнительного обследования молочных желез. Женщины должны быть проинформированы о тех возможных изменениях молочных желез, о которых требуется сообщить лечащему врачу.
Гиперплазия эндометрия
Риск развития гиперплазии и рака эндометрия при применении пациентками только эстрогенов зависит от дозы и продолжительности лечения и увеличивается от 2 до 12 раз по сравнению с отсутствием лечения; риск может оставаться повышенным в течение 10 лет после прекращения терапии.
Циклическое применение прогестагена (по крайней мере, в течение 12 дней 28-дневного цикла), или применение непрерывного комбинированного режима ЗГТ у женщин с сохраненной маткой могут предотвратить повышенный эстрогенами риск гиперплазии и рака эндометрия.
В целях своевременной диагностики целесообразно проведение ультразвукового (УЗ) скрининга, при необходимости — проведение гистологического (цитологического) исследования.
Кровянистые выделения
В первые месяцы лечения препаратом могут отмечаться "прорывные" кровотечения и/или скудные кровянистые выделения из влагалища. Если подобные кровотечения появляются через некоторое время после начала терапии или продолжаются после прекращения лечения, следует установить их причину. Возможно проведение биопсии эндометрия для исключения злокачественного новообразования.
Венозная тромбоэмболия
ЗГТ связана с 1,3-3-кратным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или эмболии лёгочной артерии. Такое явление наиболее вероятно в течение первого года ЗГТ.
При наличии тромбоэмболических осложнений у родственников 1-й степени родства в молодом возрасте, а также при привычном невынашивании беременности в анамнезе, необходимо проводить исследование гемостаза. Если пациентка принимает антикоагулянты, необходимо внимательно рассматривать назначение препарата Фемостон® мини с точки зрения соотношения "польза/риск". До завершения тщательной оценки факторов возможного развития тромбоэмболии или начала антикоагулянтной терапии препарат Фемостон® мини не назначается.
При выявлении тромбофилического состояния у члена семьи и/или в случае серьезности или тяжести дефекта (например, недостаточность антитромбина III, протеина S или С, а также при комбинации дефектов), препарат Фемостон® мини противопоказан.
Поскольку у пациенток с диагностированными тромбофилическими состояниями есть повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, назначение препарата Фемостон® мини, который увеличивает этот риск, противопоказано.
В большинстве случаев к факторам риска развития ВТЭ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (индекс массы тела > 30 кг/м2), беременность или послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.
Для предотвращения ВТЭ после хирургического вмешательства у всех послеоперационных больных необходимо рассмотреть вопрос о профилактических мерах.
В случае длительной иммобилизации после оперативного вмешательства, за 4-6 недель до этого рекомендуется прекратить прием препарата Фемостон® мини, и лечение не следует возобновлять до тех пор, пока у женщины полностью не восстановится подвижность.
Если ВТЭ развивается уже после начала терапии, то следует прекратить прием препарата, а пациентки должны быть информированы, что они должны немедленно обратиться к своему врачу в случае возникновения у себя какого-либо потенциально тромбоэмболического симптома (например, болезненность или отечность нижних конечностей. внезапная боль в груди, одышка).
Рак молочной железы и рак яичников
У женщин, длительно получавших ЗГТ с применением только эстрогенов или комплекса "эстроген-прогестаген", увеличивается частота диагностирования рака молочной железы, которая возвращается к исходному уровню в течение 5 лет после прекращения терапии.
Увеличение риска зависит от длительности применения ЗГТ. У женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ более 5 лет, риск развития рака молочной железы может увеличиться до 2-х раз.
На фоне приема препаратов для ЗГТ может наблюдаться увеличение плотности тканей молочной железы при проведении маммографии, что может затруднять диагностирование рака молочной железы.
Рак яичников встречается значительно реже рака молочной железы. Длительное применение (не менее 5-10 лет) эстрогенов в режиме ионотерапии при ЗГТ связано с незначительным повышением риска развития рака яичников. Данные некоторых исследований, включая WHI, указывают на то, что комбинированная ЗГТ может в такой же или несколько меньшей степени повышать риск развития данной патологии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая риск возникновения побочных реакций со стороны нервной системы.

Форма выпуска/дозировка:
Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг + 0,5 мг.
Упаковка: По 28 таблеток в ПВХ/Ал блистер.
По 1, 3 или 10 блистеров в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:
4 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:
По рецепту

Владелец регистрационного удостоверения
Эбботт Хелскеа Продактс Б.В., С.Д. ван Хоутенлаан 36, НЛ-1381 СП Веесп, Нидерланды.

Производитель
Эбботт Биолоджикалз Б.В., Юридический адрес: С.Д. ван Хоутенлаан 36, НЛ-1381 СП Веесп, Нидерланды.
Фактический адрес: Веервег 12, 8121 АА Ольст, Нидерланды.